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FET Número 3: Agomelatina

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Peor que los antidepresivos de elección, hasta 15 veces más caro y de dudosa seguridad hepática


  • La agomelatina es un antidepresivo que no tiene ningún ensayo bien diseñado para evaluar su eficacia frente a otros antidepresivos.
  • Los ensayos clínicos frente a placebo han presentado datos discordantes sobre su eficacia con una significación clínica dudosa.
  • A la dosis habitual (25 mg/d) parece ser menos eficaz que otros antidepresivos y a, dosis máximas (50 mg/d), no ha demostrado ser más eficaz.
  • Tiene un perfil de seguridad diferente al de otros antidepresivos, con un posible efecto hepatotóxico dependiente de la dosis.
  • No está claro cuál es el beneficio/riesgo de este fármaco.
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  • COMENTARIO 1

  • En la evaluación de agomelatina, encontramos dos puntos de desacuerdo, por lo que solicitamos su corrección:
  • 1- Se afirma que "no más eficaz que placebo". Valdoxan, como es lógico, ha demostrado ser más eficaz que placebo y es que además esta demostración es una condición imprescindible para cualquier autorización, tanto de la EMA como del Ministerio de Sanidad y Política Social español.
  • 2- La expresión "y a precio de oro". Consideramos que se trata de una expresión coloquial, no técnica y por tanto subjetiva, que va más allá del ámbito de evaluación técnica que debe aparecer en una página web de un organismo oficial con acceso público. Rogamos, tengan a bien el estudio y corrección, en al plazo más breve posible, tanto en su web como en el pdf adjunto de ambas cuestiones.
  • Atentamente, J L Zaldívar
  • Conflictos de interés: trabajo en Laboratorios Servier
  • Nombre: Juan Luis Zaldívar Hernández
  • Puesto de trabajo: Director Adjunto Políticas Institucionales
  • Lugar de trabajo: MADRID
  • Fecha: 01/06/2010.
  • RESPUESTA DE LOS AUTORES
  • 1- El Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Navarra (CENMN), tras evaluar toda la información disponible, tanto la publicada como la no publicada, llegó a la misma conclusión que dos de los miembros de la Agencia Europea del Medicamento(1) (EMA) en el sentido de que no hay una evidencia consistente de la eficacia de agomelatina frente a placebo. En más de la mitad de los ensayos, la agomelatina no fue más eficaz que placebo. Al igual que estos miembros de la EMA, creemos que no debería haberse aprobado hasta que se aportarán datos más consistentes sobre su eficacia.
  • Además, otros evaluadores independientes de la industria farmacéutica se expresan en los mismos términos. La revista La Revue Prescrire(2), por ejemplo, concluye que la agomelatina no ha probado adecuadamente su eficacia . El MTRAC (Midlands Therapeutic Review and Advisory Committee) concluye sobre la agomelatina que “no puede recomendarse su prescripción dado que la evidencia actual sobre su eficacia y seguridad es inadecuada y no justifican su uso. La agomelatina no ha demostrado consistentemente ser más eficaz que el placebo en el tratamiento de la depresión”(3) . El Scottish Medicines Consortium, organismo perteneciente al NHS británico, afirma que “todavía hay una serie de incertidumbres sobre la agomelatina como la ausencia de una demostración consistente de sus beneficios clínicos, la magnitud de estos beneficios y si el aumento de dosis hasta 50 mg ofrece alguna ventaja adicional”(4) . De hecho, no se recomienda utilizar este medicamento en el NHS escocés.
  • Aunque no encontramos una justificación sólida para dar por sentado que su eficacia es realmente superior a placebo, es un hecho irremediable que está ya en el mercado. Al cuestionar la superioridad de la agomelatina respecto a placebo en el subtítulo se podría entrar en contradicción con la situación administrativa del medicamento aunque no con el rigor científico.
  • Por otro lado, creemos que quizás sea más importante en este momento incidir en el hecho de que su eficacia parece ser inferior a los antidepresivos de elección. Con los datos disponibles, la dosis habitual es menos eficaz que los antidepresivos de elección y, a dosis máximas, no ha demostrado ser más eficaz que a las dosis habituales.
  • 2- El comentario “a precio de oro”, es una expresión coloquial que da a entender que el precio del medicamento es excesivamente caro. Se trata de una figura literaria para captar la atención del lector sobre un hecho muy importante y, posteriormente, se detallan los aspectos económicos. No nos hubiera parecido correcto escribir el comentario “a precio de oro” sin dar información adicional al respecto. Sin embargo, no vemos inconveniente alguno en utilizar dicha expresión dado que en el informe se ofrecen los datos completos del coste de la agomelatina en referencia a los antidepresivos de primera elección.
  • Curiosamente, si quisiéramos llevar el rigor en este asunto hasta el extremo, la expresión correcta hubiera sido “más caro que el oro”. Según la cotización del London Gold Fixing (www.goldfixing.com), el día 1 de junio de 2010 el gramo de oro puro cotizaba a 32,26 euros, mientras que un gramo de agomelatina cuesta 85,86 euros.
  • No obstante, hemos preferido cambiar la expresión “a precio de oro” por “hasta 15 veces más caro”, para que el lector obtenga una impresión más precisa del desproporcionado precio fijado para un medicamento que, además, parece ser menos eficaz que los antidepresivos de elección y su eficacia frente a placebo no está demostrada de forma consistente.
  • Por todo lo expuesto anteriormente, el CENMN ha decidido sustituir el subtítulo que decía “No más eficaz que placebo, con dudas sobre su perfil de seguridad y a precio de oro” por “Peor que los antidepresivos de elección, hasta 15 veces más caro y de dudosa seguridad hepática”
  • (1)Informe EMEA. EPAR: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/valdoxan/H-915-en6.pdf
  • (2)Agomelatina. Efectos adversos y eficacia no probada. Rev Prescrire September 2009;29(311):646-650
  • (3)Agomelatine for the treatment of major depressive episodes. MTRAC http://195.62.199.219/pctsla/mtrac/productinfo/verdicts/A/Agomelatine.pdf (accedido el 02/06/2010)
  • (4)National Health Service. Scottish Medicines Consortium. Agomelatine, 25 mg film-coated tablets (Valdoxan) (No.564/09)http://www.scottishmedicines.org.uk/files/agomelatine%20(Valdoxan)%20FINAL%20Oct%202009%20Revised%20041109.doc%20for%20website.pdf (accedido el 02/06/2010)
  • COMENTARIO 2

  • Agradezco este espacio de antemano. Yo estuve en Servier promocionando la agomelatina y tengo algunas preguntas. Ya me quedó muy claro los subtítulos y demás, pero yo llevé estudios a los médicos donde, en teoría, se demuestra la eficacia frente a venlafaxina, sertralina y fluoxetina. Por ello, les pido por favor me aclaren esta información porque o yo estuve mintiendo a los médicos o uds. no están del todo informados.
  • Mi segunda duda es que, para todo medicamento antidepresivo, en la actualidad la EMA sugiere que salga al mercado con la premisa de avisar al médico de los peligros para el hígado que tiene el mismo, ¿esto es cierto? Y por último, aclaro que no me gusta hablar mal de un medicamento sin bases reales, que si a mí, hoy en día, me preguntaran del mejor ISRS diría que es escitalopram. Pero lo diría pensando que han pasado años de estudios y sobretodo de buenas experiencias por parte de lo médicos y como todo, con dudas, intereses comerciales y hasta a veces guerras intelectuales para sacar esa ventaja traducida en billones de euros.
  • Concluyo: que habrá que darle oportunidad a la agomelatina para saber si realmente funciona y el tiempo dirá si pagar un gramo de agomelatina, enriqueció a los pacientes tanto como lo habría hecho un gramo de oro o de escitalopram. Espero sus comentarios y felicito a uds por la seriedad con la que tratan estos temas. Saludos,
  • Atte. Gonzalo Arévalo.
  • Conflictos de interés: Representante de Laboratorios Servier
  • Nombre: Gonzalo Arévalo.
  • Puesto de trabajo: Laboratorios Servier
  • Lugar de trabajo: MEXICO
  • Fecha: 26/07/2010.
  • RESPUESTA DE LOS AUTORES
  • Uno de los principales problemas que tiene la evaluación de la agomelatina es el sesgo de publicación. Tal y como se comenta en la ficha y en el informe, los ensayos con resultados positivos han sido publicados en diferentes revistas científicas, mientras que los ensayos clínicos con resultados negativos no han sido publicados y sus datos sólo son accesibles por medio del informe de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Cuando se elabora una evaluación y un informe se realiza una búsqueda exhaustiva de todos los estudios en los que se estudia el principio activo. En el caso de la agomelatina se identificaron los siguientes:
  • a) Dos ensayos frente a venlafaxina, que aparecen en el informe (referencias 7 y 8). Estos ensayos no evaluaban como variable principal la eficacia antidepresiva sino la eficacia en los trastornos del sueño y la función sexual. No tienen potencia suficiente y no se puede obtener ninguna conclusión sobre la eficacia de uno frente a otro en el tratamiento de le depresión. Esto aparece también reflejado en el informe de la EMA (pág 45). Estos ensayos no responden a la pregunta que nos interesa: “¿es igual de eficaz en el tratamiento de la depresión la agomelatina que la venlafaxina?” Sin embargo, sí pueden ser útiles para potenciar las ventas del mismo.
  • b) Un ensayo frente a sertralina en el que la variable principal fue la eficacia en la modificación del ciclo vigilia descanso. De nuevo, no se evalúa la eficacia como antidepresivo y tampoco se responde a la pregunta que deseamos: “¿es igual de eficaz en el tratamiento de la depresión la agomelatina que la sertralina? Para contestar a esta pregunta habría que hacer un estudio de no inferioridad con un tamaño muestral suficiente y diseñado para no favorecer ninguno de los tratamientos. Aún no disponemos del mismo. En el informe de las EMA se hace un breve comentario sobre este ensayo, considerándolo un estudio pequeño que apoya a los demás pero que no se debe incluir en la evaluación de la eficacia del fármaco.
  • c) Tres ensayos frente a placebo con un brazo con comparador activo (en dos fluoxetina 20 mg y, en otro, paroxetina 20 mg). En ellos, la variable principal sí era la evaluación de la eficacia en el tratamiento de la depresión. Estos ensayos no han sido publicados. En los tres agomelatina no fue mejor que placebo. En dos de ellos los comparadores activos (fluoxetina y paroxetina) tampoco fueron mejor que el placebo pero, en el tercero, sí se observaron diferencias significativas favorables a fluoxetina 20 mg respecto a placebo. Según el informe de la EMA (única fuente disponible), la eficacia de la agomelatina parece inferior que la fluoxetina 20 mg, tal y como queda reflejado en nuestro informe.
  • Debido a restricciones de espacio en nuestro informe abreviado, se seleccionaron los ensayos que respondían a la pregunta que interesa a nuestros profesionales: “¿aporta la agomelatina algo al arsenal terapéutico que tenemos para la depresión? Los ensayos frente a venlafaxina y sertralina, como se ha comentado, no responden a esta pregunta y, por ello, no fueron considerados.
  • Con respecto a la exigencia de estudios hepáticos por parte de la EMA a la agomelatina, no se debe a que se solicite de forma rutinaria a todos los antidepresivos. En el caso concreto de la agomelatina, se ha incluido esta alerta y la necesidad de los controles hepáticos por la mayor incidencia de alteraciones hepáticas en los pacientes tratados con dicho fármaco, incluyendo las complicaciones graves (ver informe EMA).
  • Creemos que a los nuevos medicamentos hay que darles un margen de confianza, siempre y cuando hayan demostrado, al menos, ser tan eficaces y seguros como los fármacos que tenemos en el mercado en ensayos clínicos aleatorizados bien realizados. Hay que tener en cuenta que las condiciones de los ECA se alejan a veces de las condiciones reales de la práctica clínica. Por ello, lo menos que se puede exigir es que los nuevos medicamentos autorizados tengan un cociente de eficacia/seguridad similar a los medicamentos en el mercado. En el caso de la agomelatina, con los datos que disponemos, creemos que no se puede asegurar.
  • Nos gustaría concluir añadiendo un nuevo ejemplo de todo lo que hemos comentado sobre la agomelatina y que ha visto la luz posteriormente a la realización de nuestro informe. Se trata de la publicación de dos ensayos de agomelatina frente a placebo. En el primero(1), se evaluó la eficacia como antidepresivo de la agomelatina 25 mg y agomelatina 50 mg frente a placebo administrados durante 8 semanas (se midió la puntuación en la escala HDRS de 17 items). Al final del periodo, la agomelatina 25 mg fue más eficaz que el placebo pero no la de 50 mg. La conclusión de los autores fue que “la agomelatina de 25 mg resultó eficaz mientras que, con la dosis de 50 mg, hay datos de su eficacia antidepresiva hasta la semana 6 y fue segura y bien tolerada”. Increíble pero cierto: no se dice que la dosis de 50 mg/día no fue más eficaz que placebo. En el segundo ensayo(2), con un diseño similar, se aleatorizaron 511 pacientes a recibir agomelatina 25 mg, agomelatina 50 mg o placebo. En este caso no hubo diferencias al comparar la agomelatina 25 mg frente a placebo, mientras que sí se observó mayor eficacia respecto al placebo con la dosis de 50 mg/día. En este caso, el 4,5% de los pacientes tratados con agomelatina 50 mg presentaron elevaciones de las transaminasas. La conclusión de los autores fue que “el resultado muestra una eficacia antidepresiva significativa de la agomelatina 50 mg/día comparado con placebo en pacientes no ingresados con depresión moderada o severa. Increíblemente no se comenta nada de la dosis de 25 mg.
  • ¿Qué conclusiones se puede sacar de la eficacia de este fármaco frente a placebo? La pregunta sigue vigente.
  • (1) Stalh et al. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010;71:919-626
  • (2) Zajecka J et al. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychophramacol. 2010;30:135-144.
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