No se conoce el mecanismo de acción exacto de la zonisamida, pero la inhibición de la propagación de las crisis parece estar relacionada con el bloqueo de los canales de calcio tipo T y los canales de sodio sensibles al voltaje, reduciendo de esta manera la expansión de las descargas convulsivas.

Se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzando las concentraciones máximas en plasma o suero a las 2-5 horas. La biodisponibilidad oral no se ve afectada por la ingesta de alimentos, aunque ésta pueda retrasar las concentraciones máximas en suero y plasma. Se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y por N-acetilación, también puede producirse conjugación con el ácido glucurónico.

La semivida de eliminación es de alrededor de 60 horas; en presencia de inductores de CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) puede ser menor. La principal vía de excreción es a través de orina. Alrededor del 15-30% de la dosis se elimina sin alterar.